Piero della Francesca gimė apie 1415 metus Sansepolkre, Toskanos regione, pirklio ir batsiuvio Benedetto de' Franceschi bei Romanos di Perino da Monterchi šeimoje. Gimtajame mieste gavęs pradinį išsilavinimą ir susipažinęs su vietos amatais, jis pasuko į tapybą. Vienas pirmųjų dokumentuotų jo biografijos faktų datuojamas 1439 metais Florencijoje, kur jis dirbo meistro Domenico Veneziano padėjėju kuriant Šv. Egidijaus bažnyčios sienų freskas. Florencijos meninė aplinka darė jam didžiulę įtaką. Čia jis tyrinėjo Masaccio freskų figūrų tūrį, Filippo Brunelleschi sukurtus linijinės perspektyvos principus ir Donatello skulptūrų struktūrą. Šiose studijose susiformavo jo unikalus braižas, jungiantis geometrinius skaičiavimus ir subtilų šviesos pasiskirstymą.
Po studijų Florencijoje dailininkas dirbo įvairiuose Italijos miestuose ir valdovų dvaruose, įskaitant Riminį, Ferarą, Urbiną ir Romą. Sansepolkro bažnyčios užsakymu jis nutapė poliptiką „Misericordia“ bei freską „Kristaus prisikėlimas“, kurioje vaizduojamas griežtos simetrijos ir monumentalios laikysenos Kristus. Urbino hercogo Federico da Montefeltro dvare Piero della Francesca sukūrė dvigubą hercogo ir jo žmonos Battista Sforza portretą. Šiame kūrinyje profiliniai valdovų atvaizdai pateikti plačiuose peizažuose, atsiveriančiuose iš aukšto stebėjimo taško. Urbine taip pat tapytas nedidelis, bet erdvės konstrukcija išsiskiriantis paveikslas „Kristaus plakimas“, kuriame matoma tiksli architektūrinė perspektyva ir sudėtingas apšvietimo planavimas. Svarbiausiu jo freskų ciklu tapo 1452–1466 metais Arece, Šv. Pranciškaus bažnyčioje, sukurtas darbas „Šventojo Kryžiaus legenda“, vaizduojantis Medžio ir Kryžiaus istoriją pagal viduramžių tekstus.
Piero della Francesca išsiskiria tuo, kad buvo ne tik praktikuojantis tapytojas, bet ir teorinių matematikos darbų autorius. Gyvenimo pabaigoje, susilpnėjus regėjimui, jis mažiau tapė ir daugiau dėmesio skyrė mokslinei veiklai. Jis parašė tris išlikusius traktatus. Veikale „Apie perspektyvą tapyboje“ (De prospectiva pingendi) jis išdėstė erdvinio gylio vaizdavimo taisykles dvimatėje plokštumoje ir pateikė geometrines konstrukcijas. Traktate „Apie skaičiavimą“ (Trattato d'Abaco) nagrinėjo praktinius matematikos taikymus prekyboje, o darbe „Apie penkis taisyklinguosius kūnus“ (De quinque corporibus regularibus) analizavo stereometrijos problemas ir geometrinius tūrius. Dailininkas mirė 1492 metų spalio 12 dieną Sansepolkre, palikdamas teorinį ir praktinį palikimą, dariusį įtaką vėlesniems meistrams, pavyzdžiui, Luca Pacioli ir Albrechtui Düreriui.
Šiandienos žiūrovui Piero della Francesca kūryba patraukli dėl matematinės tvarkos ir dvasinės ramybės sintezės. Vizualinio triukšmo ir dinamiškų vaizdų kupiname pasaulyje jo paveikslų statiška harmonija, švarios geometrinės formos ir skaidri šviesa suteikia meditatyvų pojūtį. XX amžiaus modernistai, pavyzdžiui, Paulis Cézanne'as ir kubizmo atstovai, šiame meistre atrado pirmtaką, gebėjusį gamtos ir žmogaus formas supaprastinti iki pamatinių geometrinių tūrių – rutulio, kūgio ir cilindro. Dailininko kūriniai rodo, kad griežti moksliniai dėsniai neslopina meninės raiškos, o padeda sukurti estetinę pusiausvyrą, išlaikančią poveikį net prabėgus penkiems šimtmečiams.
